巨噬細(xì)胞集落刺激因子基本信息

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)也稱為集落刺激因子-1(CSF-1),是一種具有譜系特異性的細(xì)胞因子。M-CSF為鏈間二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，主要存在于骨髓腔內(nèi)，對(duì)單核細(xì)胞的增殖、分化及維持其活性有重要作用。其受體為c-Fms。

基本內(nèi)容

縮寫M-CSF

巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)也稱為集落刺激因子-1(CSF-1),是一種具有譜系特異性的細(xì)胞因子。M-CSF為鏈間二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白,主要存在于骨髓腔內(nèi),對(duì)單核細(xì)胞的增殖、分化及維持其活性有重要作用。其受體為c-Fms。

另外,它還可調(diào)節(jié)胎盤功能,促進(jìn)骨吸收。M-CSF可在間質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中合成,也可在激活的巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生。近年來(lái)對(duì)M-CSF的功能及應(yīng)用的研究日益增多,本文將著重就M-CSF對(duì)破骨細(xì)胞的生物作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

M-CSF誘導(dǎo)破骨細(xì)胞發(fā)生破骨細(xì)胞為單核-巨噬細(xì)胞系成員,是由造血系統(tǒng)的單核、巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞融合而成。

破骨細(xì)胞的分化受多種細(xì)胞及其產(chǎn)物的調(diào)節(jié),其中M-CSF與RANKL的作用尤為關(guān)鍵。

M -CSF與RANKL是迄今為止發(fā)現(xiàn)的直接參與破骨細(xì)胞分化的兩種細(xì)胞因子。日本長(zhǎng)崎大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的KitauraH及其同事在小鼠正畸牙齒移動(dòng)模型中研究了抗c-Fms抗體對(duì)力學(xué)負(fù)荷誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成和骨質(zhì)溶解的影響,其研究結(jié)果顯示。

巨噬細(xì)胞集落刺激因子對(duì)破骨細(xì)胞生物作用的研究進(jìn)展225抗體顯著抑制正畸牙齒移動(dòng),明顯減少體內(nèi)破骨細(xì)胞的數(shù)量,并在體外抑制TNF-α誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成,提示M-CSF在力學(xué)負(fù)荷誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成和骨質(zhì)吸收中發(fā)揮重要作用。

HaynesDR等研究發(fā)現(xiàn),在單核細(xì)胞和成骨細(xì)胞的體外共同培養(yǎng)系中,伴隨著破骨細(xì)胞的形成,出現(xiàn)M-CSF高表達(dá);如果阻斷M-CSF與其受體的結(jié)合,可顯著減少破骨細(xì)胞的數(shù)目。Itoh等研究發(fā)現(xiàn),M-CSF可誘導(dǎo)人類破骨細(xì)胞形成,通過(guò)膜結(jié)合形式或基質(zhì)結(jié)合形式發(fā)揮作用。

Tsurukai等、Lee等經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明在骨吸收刺激因子存在情況下,將正常小鼠的顱骨細(xì)胞與骨髓細(xì)胞共同培養(yǎng)可生成破骨細(xì)胞,但是如果M-CSF缺陷小鼠的顱骨細(xì)胞與骨髓細(xì)胞共同培養(yǎng),則不會(huì)產(chǎn)生破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞,只有加入外源性M-CSF才行。

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與M-CSF可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的發(fā)生。在小鼠正畸牙齒移動(dòng)過(guò)程中,VEGF與M-CSF mRNA在破骨細(xì)胞與成纖維細(xì)胞中的表達(dá)可通過(guò)原位雜交檢測(cè)到。另外,對(duì)正畸患者的尖牙遠(yuǎn)中移動(dòng)側(cè)和對(duì)照側(cè)相比較,在移動(dòng)側(cè)齦溝液中,VEGF與M-CSF出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯增長(zhǎng)。

這些結(jié)果顯示VEGF與M-CSF對(duì)破骨的發(fā)生有重要作用。

Hodge JM等通過(guò)建立人類破骨細(xì)胞發(fā)生模型,將CFU-GM破骨細(xì)胞的前體在有RANKL和M-CSF的牙本質(zhì)中培養(yǎng),研究了M-CSF在體外如何調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的發(fā)生和功能,證明了M-CSF參與調(diào)節(jié)人類破骨細(xì)胞發(fā)生的多個(gè)步驟,包括增殖、分化和其前體細(xì)胞的融合。

吳學(xué)賓等發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中,一定范圍內(nèi),M-CSF在RANKL存在的條件下可誘導(dǎo)抗酒石酸酸性磷酸酶TRAP陽(yáng)性破骨細(xì)胞成熟,并隨M-CSF劑量的增加TRAP陽(yáng)性破骨細(xì)胞數(shù)明顯增加。

王曉庚等同樣利用M-CSF與RANKL體外誘導(dǎo)大鼠破骨樣細(xì)胞形成,證明了二者對(duì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵性作用。

M-CSF調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性骨骼形成之后即處于不斷的成骨破骨的動(dòng)態(tài)平衡中,破骨細(xì)胞的骨吸收活性維持并促進(jìn)骨的更新與生長(zhǎng)。成骨細(xì)胞合成和分泌的M-CSF不僅誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成,對(duì)調(diào)節(jié)骨吸收活性也有重要作用。

大量研究證明在破骨細(xì)胞培養(yǎng)的后期階段,M-CSF除促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的增殖和生存外,對(duì)成熟破骨細(xì)胞功能的發(fā)揮也起著重要作用,

它可以增強(qiáng)成熟破骨細(xì)胞的活性,例如伸展、運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞骨架的形成,是破骨細(xì)胞存活所必需的因子。

M-CSF還可以調(diào)節(jié)成熟破骨細(xì)胞的吸收和遷移的功能。Yao等研究發(fā)現(xiàn)M-CSF能夠誘導(dǎo)fos基因的轉(zhuǎn)錄, c-fos缺失小鼠不能形成成熟的破骨細(xì)胞。

M-CSF還可調(diào)節(jié)骨保護(hù)素(OPG) mRNA表達(dá)和OPG蛋白分泌,從而影響破骨細(xì)胞的活性,這種調(diào)節(jié)方式具有劑量依賴性,并且在一定條件下是可逆的。

M-CSF調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性,依賴于c-src與磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)和M-CSF受體c-Fms的結(jié)合。M-CSF能通過(guò)活化磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)和c-src,從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的細(xì)胞骨架重組。

c-Fms是一種受體酪氨酸激酶,通過(guò)自動(dòng)磷酸化募集必需的接頭蛋白如c-src。c-Fms基因缺失會(huì)造成自發(fā)性破骨細(xì)胞缺陷型骨骼石化癥。

Teibaum等使用c-Fms的胞內(nèi)與跨膜結(jié)構(gòu)域和紅細(xì)胞生成素受體的胞外結(jié)構(gòu)域組成一種多肽,證明在c-Fms胞質(zhì)域兩個(gè)酪氨酸殘基在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞產(chǎn)生和(或)功能中起重要作用。

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